La mayoría de los antibióticos disponibles en el mercado hoy en día provienen de los años 80, la llamada edad de oro de la terapia con antibióticos. Actualmente estamos experimentando una enorme desproporción entre la demanda de nuevos medicamentos y su oferta. Mientras tanto, según la OMS, la era post-antibióticos acaba de comenzar. Hablamos con el prof. dr hab. medicina Waleria Hryniewicz.
- Cada año, las infecciones con bacterias resistentes a los antibióticos provocan aprox. 700 mil. muertes en todo el mundo
- “El uso inadecuado y excesivo de antibióticos significó que el porcentaje de cepas resistentes aumentara gradualmente, adquiriendo un carácter de avalancha desde finales del siglo pasado” – dice el profesor Waleria Hryniewicz
- Científicos suecos de bacterias de gran importancia en las infecciones humanas, como Pseudomonas aeruginosa y Salmonella enterica, han descubierto recientemente el llamado gen gar, que determina la resistencia a uno de los antibióticos más novedosos, la plasomicina.
- Según el profesor. Hryniewicz en Polonia es el problema más grave en el campo de la medicina de infecciones Carbapenemasa de tipo NewDelhi (NDM), así como KPC y OXA-48
Monika Zieleniewska, Medonet: Parece que estamos compitiendo contra las bacterias. Por un lado, estamos introduciendo una nueva generación de antibióticos con un espectro de acción cada vez más amplio, y por otro lado, cada vez más microorganismos se vuelven resistentes a ellos…
Prof. Waleria Hryniewicz: Desafortunadamente, esta carrera la ganan las bacterias, lo que podría significar el comienzo de una era posterior a los antibióticos para la medicina. El término se utilizó por primera vez en el “Informe sobre resistencia a los antibióticos” publicado por la OMS en 2014. El documento enfatiza que ahora, incluso las infecciones leves pueden ser fatales y no es una fantasía apocalíptica, sino un cuadro real.
Solo en la Unión Europea, hubo 2015 empleos en 33. muertes debidas a infecciones con microorganismos multirresistentes para las que no se disponía de una terapia eficaz. En Polonia, el número de casos de este tipo se ha estimado en alrededor de 2200. Sin embargo, el Centro Estadounidense para la Prevención y el Control de Infecciones (CDC) en Atlanta informó recientemente que en los EE. UU. debido a infecciones similares cada 15 minutos. el paciente muere. Según las estimaciones de los autores del informe elaborado por el equipo del eminente economista británico J. O'Neill, cada año en el mundo las infecciones resistentes a los antibióticos provocan aprox. 700 mil. fallecidos.
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¿Cómo explican los científicos la crisis de los antibióticos?
La riqueza de este grupo de drogas nos hizo bajar la vigilancia. En la mayoría de los casos, las cepas resistentes se aislaron con la introducción de un nuevo antibiótico, pero este fenómeno inicialmente fue marginal. Pero eso significaba que los microbios sabían cómo defenderse. Debido al uso inadecuado y excesivo de antibióticos, el porcentaje de cepas resistentes fue aumentando paulatinamente, adquiriendo un carácter de avalancha desde finales del siglo pasado.. Mientras tanto, nuevos antibióticos se introducían esporádicamente, por lo que había una gran desproporción entre la demanda, es decir, la demanda de nuevos medicamentos, y su oferta. Si no se toman las medidas apropiadas de inmediato, las muertes globales por resistencia a los antibióticos podrían aumentar hasta 2050 millones por año para el 10.
¿Por qué es dañino el uso excesivo de antibióticos?
Debemos abordar este tema en al menos tres aspectos. El primero está directamente relacionado con la acción de un antibiótico en humanos. Recuerde que cualquier medicamento puede causar efectos secundarios. Pueden ser leves, por ejemplo, náuseas, sentirse peor, pero también pueden causar reacciones potencialmente mortales, como shock anafiláctico, daño hepático agudo o problemas cardíacos.
Además, el antibiótico perturba nuestra flora bacteriana natural que, al velar por el equilibrio biológico, impide la multiplicación excesiva de microorganismos nocivos (por ejemplo, Clostridioides difficile, hongos), incluidos los resistentes a los antibióticos.
El tercer efecto negativo de tomar antibióticos es la generación de resistencia en nuestra llamada flora normal y amiga que puede transmitirla a bacterias capaces de causar infecciones graves. Sabemos que la resistencia del neumococo a la penicilina, un importante agente causante de infecciones humanas, provino del estreptococo oral, que es común a todos nosotros sin dañarnos. Por otra parte, la infección por enfermedad neumocócica resistente plantea un grave problema terapéutico y epidemiológico. Hay muchos ejemplos de transferencia interespecífica de genes de resistencia, y cuantos más antibióticos usamos, más eficiente es este proceso.
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¿Cómo desarrollan las bacterias resistencia a los antibióticos de uso común y qué amenaza representa esto para nosotros?
Los mecanismos de resistencia a los antibióticos en la naturaleza existen desde hace siglos, incluso antes de su descubrimiento para la medicina. Los microorganismos que producen antibióticos deben defenderse de sus efectos y, para no morir a causa de su propio producto, tienen genes de resistencia. Además, pueden utilizar los mecanismos fisiológicos existentes para luchar contra los antibióticos: crear nuevas estructuras que permitan la supervivencia y también iniciar vías bioquímicas alternativas si el fármaco se bloquea de forma natural.
Activan varias estrategias de defensa, por ejemplo, bombean el antibiótico, evitan que ingrese a la célula o lo desactivan con varias enzimas modificadoras o hidrolizantes. Un excelente ejemplo son las muy extendidas betalactamasas que hidrolizan los grupos más importantes de antibióticos, como las penicilinas, las cefalosporinas o los carbapenémicos.
Se ha demostrado que la tasa de aparición y propagación de bacterias resistentes depende del nivel y el patrón de consumo de antibióticos. En países con políticas antibióticas restrictivas, la resistencia se mantiene en un nivel bajo. Este grupo incluye, por ejemplo, los países escandinavos.
¿Qué significa el término "superbacterias"?
Las bacterias son multirresistentes a los antibióticos, es decir, no son susceptibles a los medicamentos de primera línea o incluso de segunda línea, es decir, los más eficaces y seguros, a menudo resistentes a todos los medicamentos disponibles. El término se aplicó originalmente a cepas de Staphylococcus aureus resistentes a multibióticos e insensibles a meticilina y vancomicina. Actualmente, se utiliza para describir cepas de varias especies que exhiben resistencia a múltiples antibióticos.
¿Y los patógenos de alarma?
Los patógenos de alarma son superbacterias, y su número aumenta constantemente. Detectarlos en un paciente debe disparar una alarma e implementar medidas particularmente restrictivas que evitarán su mayor propagación. Los patógenos de alerta presentan uno de los mayores desafíos médicos en la actualidadEsto se debe tanto a las importantes limitaciones de las posibilidades terapéuticas como al aumento de las características epidémicas.
Los diagnósticos microbiológicos confiables, los equipos de control de infecciones que funcionan correctamente y los servicios epidemiológicos juegan un papel muy importante para limitar la propagación de estas cepas. Hace tres años, la OMS, basándose en un análisis de resistencia a los antibióticos en los estados miembros, dividió las especies bacterianas multirresistentes en tres grupos según la urgencia de introducir nuevos antibióticos eficaces.
El grupo de importancia crítica incluye varillas intestinales, como Klebsiella pneumoniae y Escherichia coli, y Acinetobacter baumannii y Pseudomonas aeruginosa, que son cada vez más resistentes a los medicamentos de último recurso. También existe una mycobacterium tuberculosis resistente a la rifampicina. Los siguientes dos grupos incluían, entre otros, estafilococos multirresistentes, Helicobacter pylori, gonococos, así como Salmonella spp. y neumococos.
La informacion que las bacterias responsables de infecciones fuera del hospital están en esta lista. La amplia resistencia a los antibióticos entre estos patógenos puede significar que los pacientes infectados deben ser derivados para tratamiento hospitalario. Sin embargo, incluso en las instituciones médicas, la elección de una terapia eficaz es limitada. Los estadounidenses incluyeron los gonococos en el primer grupo no solo por su multirresistencia, sino también por su vía de propagación extremadamente efectiva. Entonces, ¿estaremos tratando la gonorrea en el hospital pronto?
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Científicos suecos han descubierto bacterias en la India que contienen un gen de resistencia a los antibióticos, el llamado gen gar. ¿Qué es y cómo podemos utilizar este conocimiento?
La detección de un nuevo gen gar está asociada al desarrollo de la llamada metagenómica ambiental, es decir, el estudio de todo el ADN obtenido de ambientes naturales, que además nos permite identificar microorganismos que no podemos cultivar en un laboratorio. El descubrimiento del gen gar es muy preocupante porque determina la resistencia a uno de los antibióticos más nuevos: plazomicina – Matriculado el año pasado.
Se depositaron grandes esperanzas en él porque era muy activo frente a cepas bacterianas resistentes a los fármacos más antiguos de este grupo (gentamicina y amikacina). Otra mala noticia es que este gen se encuentra en un elemento genético móvil llamado integrón y puede propagarse horizontalmente, y por tanto de manera muy eficiente, entre diferentes especies bacterianas incluso en presencia de plasomicina.
El gen gar ha sido aislado de bacterias de gran importancia en infecciones humanas, como Pseudomonas aeruginosa y Salmonella enterica. La investigación en la India se refirió al material recolectado del fondo de un río al que se descargaban las aguas residuales. Mostraron la diseminación generalizada de genes de resistencia en el medio ambiente a través de actividades humanas irresponsables. Por lo tanto, varios países ya están considerando desinfectar las aguas residuales antes de que se viertan al medio ambiente.. Investigadores suecos también enfatizan la importancia de detectar genes de resistencia en el medio ambiente en la etapa inicial de introducción de cualquier antibiótico nuevo, e incluso antes de que sean adquiridos por microorganismos.
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Parece que, como en el caso de los virus, deberíamos tener cuidado con romper las barreras ecológicas y el turismo intercontinental.
No solo el turismo, sino también diversos desastres naturales como terremotos, tsunamis y guerras. Cuando se trata de romper la barrera ecológica por parte de las bacterias, un buen ejemplo es el rápido aumento de la presencia de Acinetobacter baumannii en nuestra zona climática.
Tiene que ver con la Primera Guerra del Golfo, desde donde fue llevado a Europa y EE. UU. muy probablemente por los soldados que regresaban. Allí encontró excelentes condiciones de vida, especialmente en el contexto del calentamiento global. Es un microorganismo ambiental y, por lo tanto, está dotado de muchos mecanismos diferentes que le permiten sobrevivir y multiplicarse. Estos son, por ejemplo, la resistencia a los antibióticos, a las sales, incluidos los metales pesados, ya la supervivencia en condiciones de alta humedad. Acinetobacter baumannii es uno de los problemas más graves de infecciones nosocomiales en el mundo actual.
Sin embargo, me gustaría prestar especial atención a la epidemia, o más bien a la pandemia, que muchas veces escapa a nuestra atención. Es la propagación de cepas bacterianas multirresistentes, así como la propagación horizontal de determinantes de resistencia (genes). La resistencia surge a través de mutaciones en el ADN cromosómico., pero también se adquiere gracias a la transferencia horizontal de genes de resistencia, por ejemplo, en transposones y plásmidos de conjugación, y la adquisición de resistencia como resultado de la transformación genética. Es especialmente efectivo en ambientes donde los antibióticos son ampliamente usados y abusados.
En cuanto a la contribución del turismo y los viajes largos a la propagación de resistencias, la más espectacular es la propagación de cepas de bacilos intestinales productores de carbapenemasas capaces de hidrolizar todos los antibióticos betalactámicos, incluidos los carbapenémicos, un grupo de fármacos especialmente importante en el tratamiento de la enfermedad grave infecciones
En Polonia, la más común es la carbapenemasa del tipo NewDelhi (NDM), así como KPC y OXA-48. Probablemente nos los trajeron de India, EE. UU. y el norte de África, respectivamente. Estas cepas también tienen genes de resistencia a una serie de otros antibióticos, lo que limita significativamente las opciones terapéuticas, clasificándolos como patógenos de alarma. Este es sin duda el problema más grave en el campo de la medicina de infecciones en Polonia, y el número de casos de infecciones y portadores confirmados por el Centro Nacional de Referencia para la Susceptibilidad a los Antimicrobianos ya ha superado los 10.
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Según la literatura médica, más de la mitad de los pacientes no se salvan de las infecciones sanguíneas causadas por los bacilos intestinales que producen carbapenemasas. Aunque se han introducido nuevos antibióticos activos frente a cepas productoras de carbapenemasas, aún no disponemos de ningún antibiótico eficaz en el tratamiento de la NDM.
Se han publicado varios estudios que demuestran que nuestro tracto digestivo se coloniza fácilmente con microorganismos locales durante los viajes intercontinentales. Si las bacterias resistentes son comunes allí, las importamos a donde vivimos y se quedan con nosotros durante varias semanas. Además, cuando tomamos antibióticos que son resistentes a ellos, existe un mayor riesgo de que se propaguen.
Muchos de los genes de resistencia identificados en las bacterias responsables de las infecciones humanas se derivan de microorganismos ambientales y zoonóticos. Así, recientemente se ha descrito una pandemia de un plásmido portador del gen de resistencia a la colistina (mcr-1), que se ha propagado en cepas de Enterobacterales en los cinco continentes en el plazo de un año. Originalmente se aisló de cerdos en China, luego en aves de corral y productos alimenticios.
Últimamente se ha hablado mucho de la halicina, un antibiótico inventado por la inteligencia artificial. ¿Están las computadoras reemplazando efectivamente a las personas en el desarrollo de nuevos medicamentos?
La búsqueda de fármacos con las propiedades esperadas utilizando inteligencia artificial parece no solo interesante, sino también muy deseable. ¿Quizás esto le daría la oportunidad de obtener los medicamentos ideales? ¿Antibióticos que ningún microorganismo puede resistir? Con la ayuda de los modelos informáticos creados, es posible probar millones de compuestos químicos en poco tiempo y seleccionar los más prometedores en términos de actividad antibacteriana.
Sólo un "descubierto" el nuevo antibiótico es la halicina, que debe su nombre a la computadora HAL 9000 de la película “2001: Una odisea del espacio”. Los estudios de su actividad in vitro contra la cepa multirresistente Acinetobacter baumannii son optimistas, pero no funciona contra Pseudomonas aeruginosa, otro importante patógeno hospitalario. Observamos cada vez más propuestas de fármacos potenciales obtenidos por el método anterior, lo que permite acortar la primera fase de su desarrollo. Desafortunadamente, aún quedan estudios en animales y humanos por realizar para determinar la seguridad y eficacia de los nuevos medicamentos en condiciones reales de infección.
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¿Encomendaremos, por tanto, la tarea de crear nuevos antibióticos a ordenadores debidamente programados en el futuro?
Esto ya está sucediendo parcialmente. Tenemos enormes bibliotecas de diversos compuestos con propiedades y mecanismos de acción conocidos. Sabemos qué concentración, según la dosis, alcanzan en los tejidos. Conocemos sus características químicas, físicas y biológicas, incluida la toxicidad. En el caso de los fármacos antimicrobianos, debemos esforzarnos por conocer a fondo las características biológicas del microorganismo para el que queremos desarrollar un fármaco eficaz. Necesitamos conocer el mecanismo de producción de las lesiones y los factores de virulencia.
Por ejemplo, si una toxina es responsable de sus síntomas, la droga debería suprimir su producción. En el caso de las bacterias resistentes a múltiples antibióticos, es necesario conocer los mecanismos de resistencia, y si resultan de la producción de una enzima que hidroliza el antibiótico, buscamos sus inhibidores. Cuando una alteración del receptor crea el mecanismo de resistencia, necesitamos encontrar uno que tenga afinidad por él.
¿Quizás también deberíamos desarrollar tecnologías para el diseño de antibióticos "a medida", adaptados a las necesidades de personas específicas o a cepas específicas de bacterias?
Sería genial, pero… de momento, en la primera fase del tratamiento de una infección, normalmente no sabemos el factor etiológico (causante de la enfermedad), por lo que iniciamos la terapia con un fármaco de amplio espectro de acción. Una especie bacteriana suele ser responsable de muchas enfermedades que ocurren en diferentes tejidos de diferentes sistemas. Tomemos como ejemplo el estafilococo dorado, que provoca, entre otras, infecciones de la piel, neumonía, sepsis. Pero el estreptococo piógeno y la Escherichia coli también son responsables de las mismas infecciones.
Solo después de recibir el resultado del cultivo del laboratorio microbiológico, que le dirá no solo qué microorganismo causó la infección, sino también cuál es su susceptibilidad a los medicamentos, le permite elegir un antibiótico que se "adecua" a sus necesidades. También tenga en cuenta que una infección causada por el mismo patógeno en otra parte de nuestro cuerpo puede requerir una medicación diferenteporque la efectividad de la terapia depende de su concentración en el sitio de la infección y, por supuesto, de la sensibilidad del factor etiológico. Necesitamos con urgencia nuevos antibióticos, tanto de amplio espectro, cuando se desconoce el factor etiológico (terapia empírica) como de estrecho, cuando ya disponemos de un resultado microbiológico (terapia dirigida).
¿Qué pasa con la investigación sobre probióticos personalizados que protegerán adecuadamente nuestro microbioma?
Hasta el momento no hemos podido construir probióticos con las características deseadas, aún sabemos muy poco sobre nuestro microbioma y su imagen en la salud y la enfermedad. Es extremadamente diverso, complicado y los métodos de reproducción clásicos no nos permiten comprenderlo completamente. Espero que los estudios metagenómicos del tracto gastrointestinal realizados con mayor frecuencia proporcionen información importante que permita intervenciones correctivas específicas dentro del microbioma.
¿Quizás también deba pensar en otras opciones de tratamiento para infecciones bacterianas que eliminen los antibióticos?
Debemos recordar que la definición moderna de antibiótico difiere de la original, es decir, sólo el producto del metabolismo microbiano. Hacerlo más fácil, Actualmente consideramos antibióticos todos los fármacos antibacterianos, incluidos los sintéticos, como la linezolida o las fluoroquinolonas.. Estamos buscando las propiedades antibacterianas de los medicamentos utilizados en otras enfermedades. Sin embargo, surge la pregunta: ¿debería renunciar a su disposición en las indicaciones originales? Si no, es probable que generemos resistencia a ellos rápidamente.
Ha habido muchas discusiones y ensayos de investigación sobre un enfoque diferente al anterior para la lucha contra las infecciones. Por supuesto, la forma más efectiva es desarrollar vacunas.. Sin embargo, con una variedad tan grande de microbios, esto no es posible debido a las limitaciones de nuestro conocimiento de los mecanismos patogénicos, así como por razones técnicas y económicas. Nos esforzamos por reducir su patogenicidad, por ejemplo, limitando la producción de toxinas y enzimas importantes en la patogenia de la infección o privándolos de la posibilidad de colonización de tejidos, que suele ser la primera etapa de la infección. Queremos que convivan pacíficamente con nosotros.
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Prof. dr hab. medicina Waleria Hryniewicz es especialista en el campo de la microbiología médica. Dirigió el Departamento de Epidemiología y Microbiología Clínica del Instituto Nacional de Medicamentos. Es presidenta del Programa Nacional de Protección Antibiótica y hasta 2018 fue consultora nacional en el campo de la microbiología médica.
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